Onder de loep: zeer krachtige API's en giftige ladingen

Dr. William Sanders bespreekt trends in de ontwikkeling en productie van zeer krachtige actieve farmaceutische ingrediënten (HPAPI's) en toxische ladingen voor antilichaam-medicijnconjugaten (ADC's).

Hoe hebben recente veranderingen in de farmaceutische industrie de contractproductieorganisaties (CMO's) beïnvloed, in het bijzonder met betrekking tot HPAPI's?

In de afgelopen 15 jaar heeft er een aanzienlijke verschuiving plaatsgevonden naar de focus op antikankertherapieën. Als gevolg hiervan is het aandeel HPAPI's en ADC's in de respectievelijke pijplijnen van de meeste farmaceutische bedrijven dramatisch gestegen. Deze toename in de klinische pijplijn van HPAPI's en ADC's heeft de eisen aan contractproductiepartners veranderd en de behoefte aan krachtige verwerkingsmogelijkheden vergroot. Het resultaat is een wereldwijd tekort aan productiecapaciteit, langere doorlooptijden voor het opstarten van projecten en langere vertragingen in de voortgang van kandidaat-geneesmiddelen door de klinische pijplijn.

Een branchebreed begrip van de toxicologie van zeer krachtige materialen is exponentieel toegenomen naarmate de klinische pijplijn is uitgebreid. Het verzamelen en analyseren van een breder spectrum van toxicologische gegevens heeft geleid tot strengere toewijzingen van blootstellingslimieten en tot invoering van strengere industriële hygiënepraktijken om de veiligheid van werknemers te verbeteren. De combinatie van een groter aantal HPAPI's, een beter begrip van toxiciteit en een beperkt vermogen om zeer krachtige verbindingen in de CMO-industrie te verwerken, benadrukt de grenzen van CMO's bij het voldoen aan de leveringsverwachtingen van hun farmaceutische klanten.

Hoe verandert de filosofie van procesontwikkeling daardoor?

Proceschemie zelf verandert niet als gevolg van de potentie van de onderzochte verbindingen. Reactieoptimalisatie, kritische procesparameterevaluatie en procesrobuustheidsstudies zijn relevant ongeacht de sterkte van de verbinding. In de meeste gevallen vereisen commerciële HPAPI's en ADC's relatief kleine hoeveelheden API bij piekvraag. Deze realiteit opent een verscheidenheid aan verwerkingstechnieken die doorgaans als incompatibel worden beschouwd (bijv. Kolomchromatografische zuivering) met de commerciële productie van meer traditionele, minder krachtige API's. Hoewel de vereisten voor chemische ontwikkeling van HPAPI's vergelijkbaar kunnen zijn met of zelfs minder beperkend zijn dan traditionele API's, is een grondig begrip van productietechnieken met gesloten systemen en insluitingstechnologieën essentieel voor het vervaardigen van HPAPI's. Faciliteitsontwerp, isolatietechnologieën en algemene productiepraktijken kunnen restrictiever zijn met betrekking tot behandelingsprocedures in vergelijking met die welke worden gebruikt bij typische API-productie. Een zorgvuldige afweging van materiaal- en apparatuurstroom moet een integraal onderdeel zijn van de ontwikkelingsfase en worden opgenomen in het productieplan. Bovendien is continue evaluatie van nieuwe insluitingstechnologieën en -technieken tijdens de ontwikkelingsfase cruciaal voor succes.

Welke sleuteltechnologieën zijn belangrijk voor de productie van HPAPI?

Het ontwerp van de isolator, het laboratoriumontwerp en de inperkingspraktijken zijn van cruciaal belang voor de veilige vervaardiging van HPAPI's. Aan het einde van de 20e eeuw waren de inperkingscapaciteiten in de GMO-industrie zeer beperkt en de gangbare praktijken die destijds werden gebruikt, zijn verbeterd om verbindingen te bevatten op basis van de zich ontwikkelende toxicologische beoordelingen. De evolutie van technologie en knowhow heeft de veiligheid van werknemers drastisch verbeterd, maar dit gaat gepaard met een overeenkomstige stijging van de kosten van het ontwerp, de constructie en de exploitatie van faciliteiten. In de vroege jaren 2000 slechts een klein deel van Merck © 's SAFC® portfolio bestond uit HPAPI's of giftige ladingen. Vandaag de dag een aanzienlijk deel van de SAFC van Merck ©® portfolio vereist HPAPI-insluiting. Deze trend is breed toepasbaar in de industrie, wat resulteert in aanzienlijke investeringen in faciliteitsupgrades die nodig zijn voor contractfabrikanten die willen concurreren op het gebied van HPAPI. Terwijl de aanpassing van traditionele verwerkingstechnieken om de insluiting te maximaliseren een belangrijk aandachtspunt is bij de HPAPI-fabricage, zijn nieuwe technologieën zoals continue stroomproductie (CFM) veelbelovend, waarbij gesloten systemen kunnen worden gebruikt om traditionele insluitingspraktijken te verbeteren. CFM is zeer aantrekkelijk voor HPAPI-productie en belooft veel
ervaren chemische procesontwikkeling en engineeringgroepen om toekomstige processen te ontwerpen die veiliger en efficiënter zijn.

Welke andere implicaties van grotere toxiciteit en toegenomen aandacht voor industriële hygiënepraktijken zijn belangrijk om te erkennen?

De belangrijkste implicatie is dat HPAPI-eenheidsbewerkingen langer duren. Veel operaties met een gesloten systeem zijn beperkend en verhogen de tijd die nodig is in vergelijking met operaties uit het verleden. Dit kan uiteindelijk leiden tot duurdere fabricageprocessen. Hoe dan ook, de veiligheid van werknemers vereist altijd meer aandacht en verantwoording van de kosten. Pharma-klanten moeten zich bewust zijn van de mogelijkheid van langere doorlooptijden voor HPAPI-geneesmiddelen en ADC-payloads. Uiteindelijk overtreffen de belofte van deze nieuwe therapieën, de verhoogde werkzaamheid, veiligheid en betere patiëntresultaten alle extra kosten die voortvloeien uit het waarborgen van de veiligheid van degenen die belast zijn met het produceren van de meest veelbelovende medicijnen van de toekomst.

Dr. William Sanders

Will is de directeur van procesontwikkeling bij Millipore Sigma's Madison, WI SAFC® faciliteit en is direct betrokken geweest bij de ontwikkeling van een verscheidenheid aan commerciële HPAPI's met kleine moleculen en giftige ladingen voor ADC's. Hij is een synthetische organische chemicus van opleiding en behaalde een doctoraat aan de Universiteit van Wisconsin. Hij heeft meer dan 20 jaar ervaring in zowel medicinale als proceschemie, waarvan de afgelopen 14 jaar bij MilliporeSigma in Madison, WI en Gillingham, VK. Zijn huidige interesses omvatten de implementatie van een geautomatiseerd ontwikkelingsplatform, PAT en uitgebreide datamanagementoplossingen in procesontwikkeling.